O teoriji starenja

Postoji nekoliko teorija kojima se pokušava protumačiti fenomen starenja čovjeka. Te se teorije međusobno isprepliću, imaju zajedničke pretpostavke, ali niti jedna ne daje posve zadovoljavajuće objašnjenje toj pojavi..
Tri su osnovne skupine teorija starenja: skupina genetskih teorija, skupina fizioloških teorija i skupina promjena funkcija organa. U skupinu fizioloških teorija spadaju: teorija slobodnih radikala, teorija unakrižne povezanosti i teorija nakupljanja otpadnih tvari.

Teorija slobodnih radikala
Pedesetih godina dvadesetog stoljeća Denham Harman (začetnik teorije slobodnih radikala) pretpostavio je da je starenje posljedica pretjerane produkcije slobodnih radikala.
Slobodni radikali su molekule ili atomi koji sadrže jedan nespareni elektron. Taj nespareni elektron ima tendenciju stvaranja elektronskog para. Stoga su slobodni radikali vrlo reaktivni, ali kratkoga vijeka. Nastaju u tijelu u normalnim uvjetima tijekom metaboličkih reakcija, kao što su npr. kemijske reakcije koje uključuju enzimske lance. Emocionalni stres, UV zračenje, toksične tvari, dim cigarete i drugi čimbenici također generiraju slobodne radikale.
Iako su uključeni u normalne procese izmjene tvari, slobodni radikali ne prodiru u stanice. Oni slobodni radikali koji ipak prodru u stanice mogu štetno djelovati na organizam. Stvaraju se ili iz okoliša, ili su uneseni hranom ili se stvaraju pomoću UV – zraka. Slobodni radikali potrebni su u produkciji stanične energije koja se oslobađa iz hrane, štite organizam od oportunističkih infekcija te sudjeluju u stvaranju hormona potrebnih za adekvatnu komunikaciju u organizmu.
Štetno djelovanje slobodnih radikala sastoji se u uništavanju tiolskih skupina i štetnom djelovanju na enzime koji su ovisni o tiolu. To se odnosi na peroksidaciju lipida mitohondrija, lizozoma i stanične membrane. Posljedica toga je oštećenje informacije koja se stanici prenosi, a membrane gube svoje funkcijske osobitosti.
Višestruko nezasićene masne kiseline oksidiraju pod utjecajem slobodnih radikala te nastaju aldehidi i ugljikovodici – etan i pentan – koji se mogu izmjeriti u dahu, te se mjerenje provodi. U uvjetima stresa ili smanjene antioksidativne obrane organizma povećana je koncentracija etana i pentana u izdahnutom zraku, što potkrepljuje tu hipotezu.
Smatra se da pretjerana produkcija slobodnih radikala može biti uzročnikom mnogih oštećenja organizma čovjeka, od promjena kolagena, elastina, DNK do fibroznih promjena krvnih žila.
Ljudski organizam posjeduje endogene antioksidativne sustave koji ga štite od štetnog utjecaja slobodnih radikala, no važan segment antioksidativne obrane čine antioksidansi koje svakodnevno treba unositi hranom u adekvatnim dozama.

Slobodni radikali kisika ili reaktivne kisikove vrste (ROS)
Oksidativna šteta na molekuli DNK, proteinima i drugim makromolekulama akumulira se s godinama i smatra se značajnim, ali ne jedinim, tipom endogenog oštećenja koje pridonosi starenju. Kisik, dakle, ima dvojaku funkciju u organizmu; neosporno je neophodan za život ali je ujedno i izvor potencijalno štetnih spojeva - slobodnih radikala.
Molekularni kisik prelazi u superoksidni anionski radikal (O2-) u reakciji redukcije kisika.
Superoksidni anionski radikal je supstrat za enzim superoksid dismutazu (S.O.D.) koja omogućuje nastanak vodikovog peroksida od dva superoksidna anionska radikala.
Slobodni radikali kisika nastaju tijekom stvaranja energije za vrijeme aerobnog metabolizma, a poznate su slijedeće reaktivne kisikove vrste:
Superoksidni anionski radikal.....-O 2-
Hidroperoksilni radikal...............-HO 2
Vodikov peroksid......................-H 2 O 2
Hidroksilni radikal.....................-OH -
Peroksidni radikal (R = lipid)......-ROO -
Pojedinačni kisik.......................- 1 O 2
Zahvaljujući visokom stupnju nezasićenosti esencijalnih masnih kiselina, njihovi elektroni mogu biti lako uklonjeni djelovanjem slobodnih radikala kisika, te pritom nastaje novi slobodni radikal koji reagira s kisikom i prelazi u peroksidni radikal. Kada je esencijalna masna kiselina jednom oksidirana, više ne može biti supstrat za proizvodnju eikozanoida.
Proteinski slobodni radikal, nastao napadom na proteinsku molekulu, ima tendenciju reagiranja s molekulama glukoze i tvori glikozilirane produkte koji nanose dodatnu štetu na molekularnoj razini.
Ukoliko slobodni radikal napadne dio molekule DNK, nastaje genetička mutacija koja ukoliko nije ispravljena mehanizmima popravka uzrokuje kontinuiranu defektnu sintezu proteina u slijedećem replikacijskom ciklusu.
Već je spomenuto da slobodni radikali nastaju u aerobnom metabolizmu prilikom stvaranja energije, dakle molekula ATP-a. «Stanične tvornice» ATP-a su mitohondriji, a oni su osobiti jer sadrže svoju vlastitu DNK koja služi za kontrolu replikacije proteina kritičnih za proizvodnju stanične energije. Za razliku od DNK koja se nalazi u jezgri stanice, mitohondrijska DNK ne posjeduje mehanizme koji ispravljaju oštećene dijelove genetičkog materijala. Mitohondrijska DNK kodira 13 proteina koji su kritični za proizvodnju ATP-a. Starenjem ljudskog organizma, smanjuje se učinkovitost mitohondrija u proizvodnji ATP-a, a to znači da se slobodni radikali koji su normalno potrebni u proizvodnji ATP-a gomilaju, prolaze kroz membranu mitohondrija i rade štetu u ostalim dijelovima stanice.

U prilog starenju idu dva čimbenika: smanjena proizvodnja energije i povećana oksidativna šteta. Znanstvene studije pokazuju da mitohondrijska DNK ima više mutacija nego jezgrena DNK.

Oksidativno opterećenje
Oksidativno opterećenje ili oksidativni stres je pojava koja je uključena u mnoge patološke procese i nastaje narušavanjem omjera odnosno ravnoteže između prooksidansa i antioksidansa.
Oksidativno opterećenje u biološkim sustavima nastaje uslijed prekomjerne produkcije kisikovih reaktivnih vrsta (superoksidni anionski radikal i hidroksilni radikal). Ove vrste imaju sposobnost mijenjanja svih glavnih vrsta biomolekula (npr. lipida, proteina i nukleinskih kiselina) mijenjajući njihovu strukturu i funkciju.
Ljudi i životinje imaju razvijene mehanizme koji štite ove biomolekule od razornog učinka slobodnih radikala. Posebno su važni antioksidativni sustavi poput enzima superoksid dismutaze, glutation peroksidaze, katalaze, te antioksidansi topljivi u mastima i vodi poput glutationa, vitamina C i E, karotenoida i vitamina A te koenzima Q10.

Utjecaj sniženog energetskog unosa na stvaranje slobodnih radikala
**Sniženje energetskog unosa usporava proces starenja i produljuje životni vijek u sisavaca (štakori, miševi) te riba, paukova i muha. Smatra se da je za smanjenje oksidativnog opterećenja kao rezultat kalorijske restrikcije odgovorno smanjeno stvaranje slobodnih radikala u mitohondrijima, a time i smanjeni udio oksidiranih lipida, proteina i mutacija na mitohondrijskoj DNK. Većina studija provođena je na glodavcima starije životne dobi, a hranjeni su kontroliranim pročišćenim dijetama obogaćenim vitaminima i mineralima. Rezultati studija o kalorijskoj restrikciji, ukoliko su uopće primjenjivi na ljudska bića, mogu se razmatrati zbog manjeg utjecaja visokog unosa antioksidansa na dugovječnost.

Antioksidativni enzimi
U sklopu antioksidativne obrane važnu ulogu igraju antioksidativni enzimi poput superoksid - dismutaze, glutation - peroksidaze, katalaze. Spomenuti enzimi omogućuju onesposobljavanje slobodnih radikala, a locirani su u subcelularnim organelama ili u citosolu eukariotskih stanica. Funkcija tih enzima ovisna je o dovoljnoj opskrbi organizma mikroelementima (selen, bakar, cink, željezo, mangan). Taj je sustav zbog nedostatne opskrbe mikroelementima, zagađenja iz okoline i stalne podraženosti imunološkog sustava (alergije, infekcije, kronične bolesti itd.) često nedostatan za potpuno ispunjenje svoje funkcije. Metaboliti u tijelu koji imaju antioksidativni karakter su urati (soli mokraćne kiseline), bilirubin (razgradni produkt hemoglobina) i ubikinon (koenzim Q10).

Superoksid - dismutaza (S.O.D.)
Superoksid - dismutaza igra centralnu ulogu u metabolizmu reaktivnih kisikovih vrsta. Dvije glavne forme S.O.D. u ljudi su bakar/cink i mangan superoksid - dismutaza. Bakar/cink S.O.D. uglavnom je locirana u citosolu, no prisutna je i u lizosomima, jezgri i prostoru između unutrašnje i vanjske membrane mitohondrija dok se mangan S.O.D. nalazi u mitohondrijima.
Superoksid – dismutaza prisutna je u svim aerobnim organizmima. Mutanti Escherichie coli kojima nedostaje ovaj enzim izrazito su osjetljivi na proces oksidacije, te se stoga smatra da je S.O.D. esencijalna molekularna adaptacija na kisikovu atmosferu.
Superoksid - dismutaza može biti i korisna i potencijalno štetna jer konvertira radikale superoksida u vodikov peroksid koji slobodno prolazi kroz membrane i može djelovati kao oksidans ili proizvoditi još reaktivnije i citotoksične vrste (peroksinitrit) u reakciji s dušičnim oksidom. Nasuprot tome, visoka razina S.O.D. prevenira formiranje visokih razina vodikovog peroksida putem drugih reakcija.

Glutation - peroksidaza
Obitelj glutation - peroksidaza sastoji se od četiri različita selenoproteina sisavaca. Glutation služi kao tiolni supstrat za redukciju vodikovog peroksida u vodu.

Katalaza
Aktivnost katalaze (hem – protein) određuje se po njenoj katalitičkoj funkciji. Posjeduje veliku katalitičku snagu te se svrstava u elitnu skupinu enzima koji su postigli katalitičku perfekciju. Katalaza dismutira vodikov peroksid, koji nastaje djelovanjem superoksid – dismutaze u vodu i kisik, a važna je kod povišene razine vodikovog peroksida.

Neenzimski antioksidansi
Neenzimski antioksidansi su agensi niske molekularne mase koji se smatraju svojevrsnim «čistačima» slobodnih radikala. Prisutni su u ekstra i intracelularnim tekućinama, a većina ih treba biti unešena putem hrane. Najvažniji mikroelementi – antioksidansi koji se moraju svakodnevno unositi hranom su vitamini A (ili provitamin vitamina A – beta karoten), C, E te minerali selen, cink, bakar, mangan i željezo. Energetski unos niži je u starijih osoba, no unos mikronutrijenata trebao bi biti jednak unosu osoba zrele dobi. Stoga su osobe starije dobi podložnije deficitu nekih nutijenata što dodatno pogoršava određena kronična stanja ili bolesti.
Unosom acetilirane forme aminokiseline cistein povisuje se razina tripeptida s visokom antioksidativnom moći – glutationa.
Fitokemikalije su spojevi koji se nalaze u voću i povrću, a veliki broj tih molekula posjeduje svojstva antioksidansa.

Istraživanja pokazuju da je oksidacija djelomični krivac za mnoge bolesti, uključujući starenje, rak i aterosklerozu. Postoje mnoge studije koje ukazuju da degenerativne bolesti koje se povezuju uz starenje nisu neizbježni rezultat protoka vremena, nego su upravo povezane s razaranjem nukleinskih kiselina, proteina i strukture stanice izazvanim slobodnim radikalima. Sama pojava slobodnih radikala u organizmu pospješena je pušenjem, zagađenjem zraka, radijacijom, herbicidima, raznim toksinima iz okoliša, učestalim izlaganjem suncu, neuravnoteženošću u prehrani, unosom procesirane hrane i stresom. Pojam «stres» odnosi se na svaku reakciju fizičkog, mentalnog ili emocionalnog podražaja koja uznemirava prirodnu ravnotežu organizma.
Opasnost pojave bolesti povezanih sa slobodnim radikalima može se smanjiti adekvatnim unosom antioksidansa. Najvažniji mikroelementi – antioksidansi koji se moraju svakodnevno unositi hranom su vitamini A (ili provitamin vitamina A – beta karoten), C, E te minerali selen, cink, bakar, mangan i željezo. Unosom acetilirane forme aminokiseline cistein povisuje se razina tripeptida s visokom antioksidativnom moći – glutationa. Fitokemikalije su spojevi koji se nalaze u voću i povrću, a veliki broj tih molekula posjeduje svojstva antioksidansa.
Vitamini s antioksidativnim svojstvima – C, E i karotenoidi – dokazano imaju vrlo nisku toksičnost. Prednosti redovitog i dugoročnog unosa antioksidansa putem suplemenata još uvijek nisu dovoljno istražene i potrebno je provesti opsežne studije. Nasuprot tome, redoviti unos hrane bogate antioksidansima (voće, povrće i cjelovite žitarice) djeluje pozitivno na zdravlje. Voće i povrće te cjelovite žitarice sadrže na stotine antioksidansa – vitamina i fitokemikalija – koji često djeluju sinergistički.
Proces starenja prati nedostatak vitamina, bilo zbog oslabljene resorpcije ili nedostatne i siromašne prehrane, često vezane uz ekonomske prilike. Opasnost pojave malnutricije povećava se starenjem zbog fizičkih, psiholoških, socioloških i ekonomskih promjena koje obilježavaju proces starenja.
Darija Vranešić, dipl.ing.

Literatura:
1. Duraković, Z. i suradnici, Medicina starije dobi. Naprijed, Zagreb (1990)
2. Sears, B.: Anti - Ageing zone. Thorsons (1999)
3. Therond, P., Bonnefont – Rousselot, D., Davit – Spraul, A., Conti, M. i Legrand, A.: «Biomarkers of oxidative stress: an analytical approach», Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2000, 3:373-384
4. Biesalski, H.K.: «Free radical theory of aging», Current opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 2002, 5: 5-10
5.

Stryer, L.: Biochemistry.W.H. Freeman and Company, New York (1996)
6. Tucker, K.L., Buranapin, S.: »Nutrition and ageing in developing countries», J. Nutr. 2001, 131: 2417S-2423S.
7. Food and Nutrition Bord, National Academy of Sciences, National Research Council: RDA, ed 10, Washington, D.C. 1989, National Academy Press ([url="#"] www.nap.edu[/url])
8. Balz, F. Antioxidant vitamins and heart disease. Presented at the 60th Annual Biology Colloquium, Oregon State University, Corvallis, Oregon, February 25, 1999.
9. Silverman, H., Romano, J., Elmer, G.: The Vitamin Book. Bantam Books, New York (1999)
10. Rimm, E.B., Stampfer MJ, Ascherio A, et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 1993;328:1450–56.
11. Stampfer, M.J., Hennekens, C.H., Manson, J.E. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1993;328:1444–49.
12. Mindell, E.: Earl Mindell`s Vitamin Bible for the 21st Century. Warner Books, Inc., New York (1999)
13. Sommerburg O, Keunen JEE, Bird AC, van Kujik JGM Fruits and vegetables that are sources for lutein and zeaxanthin: the macular pigments in human eyes. British Journal of Ophthalmology 1998;83:907-910
14. Dunn J.L. Sve o zdravoj prehrani, treće izdanje, MATE, Zagreb (1996)
15. Abrams CK, Siram SM, Galsim C, Johnson-Hamilton H, Munford FL, Mezghebe H.Selenium deficiency in long-term total parenteral nutrition. Nutr Clin Pract 1992;7:175-8.
16. Gramm HJ, Kopf A, Bratter P. The necessity of selenium substitution in total parenteral nutrition and artificial alimentation. J Trace Elem Med Biol 1995;9:1-12.
17. Combs GF, Jr and Gray WP. Chemopreventive agents: Selenium. Pharmacol Ther 1998;79:179-92.
18. Polk, Melanie. 1996. Feast on Phytochemicals. AICR newsletter. Issue 51.
19. E Niki, N Noguchi, H Tsuchihashi, et al. Interaction among vitamin C, vitamin E and beta- carotene. Am J Clin Nutr 1995;62(suppl):1322S-26S.
20. Griffith, H.W.: Vitamins, Herbs, Minerals Supplements. Fisher Books (1998)
21. Parenteralna i enteralna prehrana u kliničkoj praksi, Zbornik radova s 1. Kongresa Hrvatskog Društva za Parenteralnu i Enteralnu Prehranu. Znanje, Zagreb (2000).
22. Craig, W.J., Phytochemicals: guardians of our health, J Am Diet Assoc 1997 Oct; 97(10 Suppl 2): S I 99-S204
23. Arai, Y., Wantanabe, S., Kimira, M., Shimoi, K., Mochizuki, R., Kinae, N. Dietary intakes of flavonols, flavones and isoflavones by Japanese women and the inverse correlation between quercetin intake and plasma LDL cholesterol concentration. J. Nutr. 130: 2243–2250, 2000.
24. Mark J Messina, M. J. Legumes and soybeans: overview of their nutritional profiles and health effects. Am J Clin Nutr 1999;70(suppl):439S–50S.
25. Balch, J.F., Balch, P.A.: Nutritonal Healing, second edition, Avery, USA (1997)
26. Smolin, L.A., Grosvenor, M.B.: Nutrition: Science and applications, third edition. Saunders, Philadelphia (2000)