Izvještaj s virtualnog stručnog skupa „Atopijski dermatitis“

Tijekom virtualnog tjedna koji se održao se od 1.-5. veljače više od 1.000 ljekarnika, liječnika i ostalih zdravstvenih djelatnika dobilo je uvid u suvremeni pristup dijagnostici i liječenju atopijskog dermatitisa. Svi sadržaji virtualnog tjedna za sudionike su besplatni, a pristup svim sadržajima je uz registraciju moguć do kraja veljače na adresi https://inpharma.digitalnasoba.com.

Interes za ovu temu neupitno je velik, budući da je samom live webinaru prisustvovalo 705 polaznika, a naknadno je snimku webinara pogledalo 1.170 korisnika. I sponzorirani satelitski simpoziji privukli su pažnju publike, te ih je tijekom 20 dana veljače pogledalo više od 1.500 korisnika.

Virtualni tjedan započeo je webinarom koji se sastojao od šest predavanja i video tutoriala, čije sažetke donosimo u nastavku.

Uvodno predavanje Atopijski dermatitis - što se krije iza ekcema u koži održala je doc.dr.sc. Suzana Ožanić Bulić, dr.med., spec. dermatovenerolog, uži specijalist pedijatrijske dermatologije, s Klinike za dječje bolesti Zagreb.

Atopijski dermatitis ili ekcem je upalna bolest kože koja u razvijenim zemljama svijeta zahvaća gotovo 20% djece i 10% odraslih. Bolest karakterizira jak svrbež, izrazita suhoća kože, recidivirajuće ekcematoidne promjene i heterogena klinička slika ovisna o dobi bolesnika. Nove spoznaje o etiopatogenezi atopijskog dermatitisa značajno su promijenile terapijski pristup bolesti i omogućile primjenu novih pametnih lijekova poput biološke terapije.

Narušena epidermalna barijera prisutna je u ekcemom zahvaćenoj, ali i zdravoj koži oboljelih od atopijskog dermatitisa. Ključan događaj u razvoju bolesti je oštećenje epidermalne barijere, koju je najlakše zamisliti kao model zida od cigle, u kojem su stanice rožnatog sloja (korneociti) cigle, a lipidni matriks bogat kolesterolom, zasićenim masnim kiselinama i ceramidima - cement. Poremećaj lipidnog matriksa izravno utječe na propusnost kožne barijere, u koju sada nesmetano ulaze alergeni i mikroorganizmi, a istovremeno se pojačava transepidermalni gubitak vode. Važno je naglasiti da je poremećaj epidermalne barijere kod atopičara kompleksan proces. Nastaje interakcijom brojnih čimbenika, a obuhvaća poremećaj gena za filagrin, važan strukturni protein u koži čijom razgradnjom nastaje prirodni faktor ovlaživanja kože (natural moisturising factor), ali i fizikalnih čimbenika iz okoliša te mehaničkog oštećenja kože grebanjem, budući je svrbež jedan od glavnih simptoma bolesti.

Oštećenje površinskog sloja kože i porast pH vrijednosti izravno utječu na mikrobiom. Umjesto dobrih bakterija, kožu nasele patogene bakterije poput zlatnog stafilokoka i tvore biofilm koji podržava upalu. Upala je zaštitni mehanizam organizma aktiviran kontaktom stanica imunološkog sustava u koži sa stranim antigenima, mikroorganizmima i alergenima, a sa ciljem zaštite organizma. Glavni pokretač upalnih procesa su stanice urođenog imuniteta kao prve linije obrane, a potom dolazi do aktivacije T limfocita koji luče brojne upalne citokine, nastojeći zaštititi kožu od invazije nepoznatih antigena i alergena. Rezultat upalnih promjena su dobro poznati simptomi atopijskog dermatitisa poput crvenila i svrbeža. Svrbež nastaje i izravnom aktivacijom završetaka živčanih vlakana u koži putem alarmina, supstancija koje luči oštećena koža. Svrbež i grebanje, uz daljnje oštećenje kože, zatvaraju začarani krug upalnih promjena i pridonose kroničnom tijeku bolesti. Kompleksnost etiopatogeneze izravno utječe na učinkovitost terapije koja zahtijeva individualizirani pristup, a budućnost leži u otkriću biomarkera koji će biti ključni u odabiru djelotvorne terapije.

Zatim je o AD govorila prim.dr.sc. Nives Pustišek, dr.med., spec. dermatolog i venerolog, uži spec. pedijatrijske dermatologije, također s Klinike za dječje bolesti Zagreb, a naziv njenog predavanja bio je Atopijski dermatitis – bolest s mnogo lica. AD karakteriziraju kronični, tj. kronično-recidivirajući tijek, intenzivni svrbež i ponavljajući dermatitisi. Klinička slika može se mijenjati od blagih do srednje teških i teških oblika bolesti. Morfologija i lokalizacija kožnih promjena kod AD-a razlikuje se prema dobi, trajanju AD-a, djelovanju precipitirajućih faktora, odnosno prisutnim komplikacijama poput superinfekcije. Svrbež je često glavni problem, i to ne samo zbog neugodnog osjećaja, već i zbog toga što grebanje pogoršava kožne promjene uzrokujući sekundarne lezije kao što su ekskorijacije i lihenifikacija te pospješuje razvoj sekundarnih infekcija. Suhoća kože prisutna je kod većine pacijenata. Ona može biti lokalizirana na određenim dijelovima tijela, ali najčešće postoji generalizirana suhoća. Kod nekih je bolesnika prisutan sezonski karakter bolesti, najčešće s egzacerbacijama tijekom proljetnih i/ili jesenskih i zimskih mjeseci.

Klinička slika bitno se razlikuje kod dojenčadi, starije djece i odraslih bolesnika, pa prema dobi razlikujemo: infantilnu fazu, fazu djetinjstva, adolescentnu fazu i odraslu dob. Infantilna faza, u dojenačkoj dobi i kod male djece do druge godine života, karakterizirana je znatnim vlaženjem promjena (eksudativan, akutni oblik bolesti) te zahvaćanjem obraza, vlasišta, vrata, trupa, ekstenzorne strane ekstremiteta te dorzuma šaka i stopala. Pelenska regija je tipično pošteđena kao i perioralna regija. Na zahvaćenim regijama razvijaju se eritematozne makule uz papulovezikule ili kraste, odnosno infiltrirani plakovi uz vlaženje i formiranje krasta. U fazi djetinjstva, tijekom druge i treće godine života klinička slika se mijenja te je često prisutan polimorfizam sa zahvaćanjem ekstenzornih strana ekstremiteta i fleksornih strana pregiba. S dobi se postupno razvijaju karakteristične papule i žarišta ponajprije na pregibima velikih zglobova, napose na vratu, laktovima, zapešćima, koljenima i skočnim zglobovima, što je i karakteristika AD-a u kasnijem djetinjstvu. Na mjestima kroničnih lezija, intenzivan svrbež dovodi do stalnog češanja i trljanja što dovodi do zadebljanja kože, odnosno lihenifikacije.  U adolescentskoj fazi (12–18 godina) i odrasloj dobi perzistiraju promjene u pregibima, uz promjene na kapcima, šakama, stopalima uz jak svrbež, ekskorijacije, lihenifikaciju i razvoj hiperpigmentacija i hipopigmentacija.

Lokalizirani oblici AD-a (ili tzv. minimalne varijante AD-a) uključuju dermatitis kapaka (simetrični lagano ljuskavi eritem, obično na donjem kapku, često udružen s alergijom na inhalatorne alergene, odnosno alergijskim kontaktnim dermatitisom); ragade ispod i iza uški (posljedica suhoće kože i trljanja), ragade nosnih otvora (često udružene s alergijskim rinitisom); eksfolijativni heilitis s pojavom žvala (suhe ljuskave usne i često oblizivanje); dermatitis vršaka prstiju i atopijsko stopalo (crvenilo uz ljuštenje, bolne ragade na vršcima prstiju ruku i nogu; obično počinje u ranoj školskoj dobi od 6.-10. godine života, uz pogoršanje u zimskom razdoblju), dermatits bradavica dojki (najčešće kod djevojaka u pubertetu; rjeđe kod dječaka) i vulvarni dermatitis (intenzivni svrbež i lihenifikacija kože spolovila).

Različite morfološke varijante AD-a uključuju: pityriasis alba; folikularni oblik; papularni oblik; prurigo oblik; numularni ili diskoidni oblik; dishidrotični dermatitis (pompholyx); eritrodermijski oblik.

Stigme atopije ili mali (engl. minor) znakovi AD-a su karakteristični, ali ne i za AD specifični klinički znakovi. U usporedbi sa zdravom populacijom one se znatno češće nalaze kod pacijenata s AD-om. U male znakove ubrajaju se hiperlinearnost dlanova i tabana, infraorbitalna brazda (Dennie-Morganov infraorbitalni nabor), bijeli dermografizam, bljedilo lica, tamnija koža oko očiju, Hertogheov znak (postranično prorijeđene ili potpuno odsutne obrve), niski rast kose u frontalnoj i temporalnoj regiji te folikularna keratoza.

Komplikacije AD-a uključuju: povećanu učestalost i intenzitet različitih virusnih, gljivičnih i bakterijskih infekcija kože, najvjerojatnije kao posljedica smanjene stanične imunosti i antimikrobnih peptida. Stafilokoki često izazivaju impetiginizaciju promjena, vlaženje i žućkaste kraste. Posebice teška može biti infekcija kože uzrokovana herpes simplex virusom (HSV; eczema herpeticum). Veća sklonost infekciji virusom molluscum contagiosum također je zamijećena kod djece s AD-om (eczema molluscatum) kao i burnija klinička slika infekcije coxackie virusom (eczema coxackium).

Dijagnoza AD-a se postavlja na temelju kliničke slike, a procjena težine bolesti određuje se prema standardiziranim kriterijima i testovima za procjenu težine bolesti. Hanifin i Rajka su 1980. odredili kriterije za postavljanje dijagnoze te definirali kliničku sliku bolesnika prema velikim i malim kriterijima. Dijagnostičke kriterije naknadno je revidirala skupina autora iz Velike Britanije, potom su predloženi kriteriji Millenium za postavljanje dijagnoze, uz nalaz povišenih specifičnih IgE-protutijela i tri glavna kriterija (svrbež, tipičan izgled i distribucija promjena, kronični ili kronično-recidivirajući tijek bolesti).

Američka akademija za dermatologiju u smjernicama iz 2014. predložila je da se kao glavni dijagnostički kriteriji uzimaju revidirani dijagnostički kriteriji Hanifina i Rajke iz 2003. koji uključuju:

• osnovne kriterije (koji moraju biti prisutni): svrbež, dermatitis (akutni, subakutni, kronični), tipične kožne promjene s tipičnom distribucijom, kronični ili kronično-recidivirajući tijek dermatitisa;
• važne kriterije (nalaze se kod većine oboljelih, govore u prilog dijagnozi): rani početak bolesti, atopija (pozitivna osobna ili obiteljska anamneza, povišena razina ukupnog IgE-a), suhoća kože;
• udružene kriterije (koji pomažu u postavljanju dijagnoze, ali nisu specifični za postavljanje dijagnoze): atipični vaskularni odgovor (npr. bljedilo lica, bijeli dermografizam, odgođeno bljedilo), keratosis pilaris, pityriasis alba, hiperlinearnost dlanova, ihtioza, okularne i periokularne promjene, perioralne/periaurikularne lezije, lihenifikacija/prurigo promjene.
• prvi put dijagnostički kriteriji navode i isključujuće bolesti kao svrab, seborejični dermatitis, kontaktni alergijski ili iritativni dermatitis, ihtioze, T-stanični limfom, psorijazu, fotosenzitivne dermatoze, imunodeficijencije, odnosno eritodermiju drugih uzroka.

Ako AD ne odgovara na terapiju, treba isključiti različite nutritivne, metaboličke i imunosne poremećaje kod djece te kutani T-stanični limfom kod odraslih. U slučaju pogoršanja dermatitisa ili ako dermatitis slabo odgovara i/ili se pogoršava na terapiju, posebice na koži lica i šaka, potrebno je učiniti alergološko testiranje zbog potvrde/isključenja alergijskoga kontaktnog dermatitisa.

O Liječenju atopijskog dermatitisa govorila je prof.dr.sc. Suzana Ljubojević Hadžavdić s Klinike za dermatovenerologiju, Kliničkog bolničkog centra Zagreb i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu. Liječenje uključuje lokalnu i sistemsku terapiju te prepoznavanje i izbjegavanje čimbenika pogoršanja dermatitisa. U lokalnoj terapiji savjetuje se redovita primjena emolijensa, a u razdobljima pogoršanja dermatitisa lokalna protuupalna terapija (lokalni kortikosteroidi) te prema potrebi (u slučaju sekundarne infekcije) antimikrobna terapija. Druga linije terapije, posebice za liječenje dermatitisa na licu, vratu, pregibima i genitalnoj regiji su inhibitori kalcineurina: takrolimus mast, pimekrolimus krema). Ako lokalna terapija nije dostatna i/ili po prestanku njene aplikacije brzo nastaju recidivi, savjetuje se provođenje fototerapije (uskospektralna UVB terapija, iznimno UVA terapija ili PUVA terapija).

Kod bolesnika kod kojih nema poboljšanja uz lokalnu terapiju i/ili fototerapiju, indicirano je sistemsko imunosupresivno liječenje (ciklosporin, metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil) u prosječnom trajanju od 1-8,5 mjeseci. Trenutno dostupni sistemski imunosupresivi koriste se off-label (osim ciklosporina). Sistemski kortikosteroidi indicirani su kratkotrajno (1-2 tjedna), i to samo kod akutnog pogoršanja AD. Ostali oblici liječenja uključuju imunoterapiju, dodatne i alternativne metode liječenja te psihosomatsko savjetovanje. U listopadu 2020., u Europi je odobren baricitinib koji je selektivan i reverzibilan inhibitor JAK1 i JAK2, a u kliničkoj fazi II i/ili fazi III ispitivanja, nalaze se brojni drugi biološki lijekovi (upadacitinib, abrocitinib, lebrikizumab, nemolizumab, tralokinumab, risankizumb).

Uloga ljekarnika u liječenju atopijskog dermatitisa naslov je predavanja Maje Pogačić Makek, mag.pharm., univ.mag.pharm. dermatofarmacije i kozmetologije iz Gradske ljekarne Zagreb, koji pretočen u članak možete pročitati iza ovog izvještaja.

Zatim su dijalog pod nazivom Alergije na hranu, prehrana, dodaci prehrani i specifičnosti pristupa roditeljima i djeci vodile liječnica prim.dr.sc. Nives Pustišek, dr.med. i nutricionistica prof.dr.sc. Darija Vranešić Bender, s KBC-a Zagreb, Klinike za unutarnje bolesti, Odjela za kliničku prehranu. Naime, važnu ulogu u razvoju atopijskih bolesti kod djece i odraslih imaju okolnosti u ranom djetinjstvu, uključujući prehranu. Znanstveno je dokazano da nasljeđe ima važnu ulogu u nastanku alergija, a dijete čija su oba roditelja alergičari ima 75% rizika da i samo postane alergičar. Stoga je opravdano promišljati strategije prevencije alergija kod nasljedno predisponirane djece.

Najranija moguća prehrambena intervencija za prevenciju atopijskih bolesti u dojenčadi je prehrana trudnice. Ipak, glavnina studija ne podupire isključivanje pojedinih namirnica (uključujući kravlje mlijeko i jaja) iz njihove prehrane u svrhu prevencije atopijskih bolesti dojančadi. Ranije objavljivane smjernice Američke pedijatrijske agencije (AAP) savjetovale su dojiljama s dojenčadi s visokim rizikom za razvoj alergija da izbjegavaju kikiriki i orašaste plodove te da razmotre isključivanje jaja, kravljeg mlijeka i ribe iz prehrane tijekom razdoblja dojenja. Naime, prehrambeni alergeni mogu se detektirati u majčinom mlijeku, a to se posebno odnosi na proteine kikirikija, kravljeg mlijeka i jaja. Bez obzira na nesuglasice oko prehrane trudnica i dojilja, u slučaju dojenčadi vlada suglasje - prehrana dojenčeta isključivo majčinim mlijekom tijekom prva četiri mjeseca života smanjuje rizik za pojavu alergija. Stoga se isključivo dojenje preporučuje tijekom prvih 4–6 mjeseci života. U razdoblju od 17.-26. tjedna života dojenčeta, polagano se, uz dojenje, započinje s dohranom. Ako majka iz bilo kojeg razloga ne doji, dojenački mliječni pripravak ili dojenačka formula zadovoljit će nutritivne potrebe dojenčeta.

Znanstvene studije pokazale su da je kod nasljedno predisponirane dojenčadi koja nije isključivo dojena prvih 4-6 mjeseci, ili je hranjena dojenačkim pripravkom, moguće prevenirati ili odgoditi atopijski dermatitis, i to davanjem ekstenzivno ili djelomično hidroliziranih pripravaka te elementarnih (monomernih) pripravaka temeljenih na aminokiselinama. S takvim dojenačkim pripravcima postižu se bolji rezultati nego s konvencionalnim mliječnim pripravcima. Pritom su učinkovitije potpuno ili ekstenzivno hidrolizirane formule. Djelomično hidrolizirani dojenački pripravci ne preporučuju se za prehranu zdrave djece koja nisu nasljedno predisponirana, kao ni za prehranu djece koja već imaju dijagnozu alergije na proteine kravljega mlijeka. Početak dohrane također je jedna od dilema kada je riječ o utjecaju na alergije. Ipak, trenutni je stav da nema potrebe za odgađanjem uvođenja krute hrane nakon 4-6 mjeseci života, bez obzira je li dijete hranjeno majčinim mlijekom ili dojenačkom formulom. To se također odnosi i na odgađanje uvođenja alergene hrane poput ribe i jaja.

Iako teorijski gotovo svaka namirnica može biti uzrokom alergijske reakcije, točnije više od 170 namirnica identificirane su kao potencijalno alergene, velika većina klinički dokazanih alergija na hranu uzrokovano je s nekoliko namirnica. Najčešći nutritivni alergeni (odgovorni za do 90% svih alergijskih reakcija) su proteini iz kravljeg mlijeka, jaja, kikiriki, pšenica, soja, riba, školjke, te orašasti plodovi. U nekim prehrambenim skupinama, posebice kod orašastih plodova i školjki, alergija na jednu namirnicu iz te skupine može rezultirati alergijom i na namirnice iz iste skupine, uslijed razvoja unakrsne alergije. Alergija na kravlje mlijeko, soju, pšenicu i jaja najčešće je prolazna, posebice ako se pojavila u dojenačkoj dobi. Ranija istraživanja pokazivala su da će alergija na mlijeko ili jaja spontano prestati kod 80% oboljele djece do dobi od tri godine, a današnji podaci su lošiji, pa svaki treći pacijent pri polasku u školu još uvijek ima simptome.

Osnova svake terapije nutritivne alergije je dijeta. Dvije su osnovne vrste dijeta: eliminacijska i provokacijska. Eliminacijska dijeta identificira alergen izbacivanjem sporne namirnice iz bolesnikove prehrane. Postoji nekoliko vrsta eliminacijskih dijeta, a najprikladnijom u svakodnevnoj praksi pokazala se inicijalna eliminacijska dijeta. Nakon identifikacije alergena, bolesniku se daju namirnice koje najrjeđe uzrokuju nutritivnu alergiju. Tijekom dijete bolesnik u tablicu upisuje svoja opažanja. Bolesnik kod kojeg određena namirnica izazove izraženiju smetnju, mora odmah prestati s njezinim uzimanjem, te se obratiti liječniku. Eliminacijska dijeta obično se ograničava na 10-14 dana. Tijekom tog vremena, trebalo bi doći do poboljšanja ili potpunog povlačenja alergijskih reakcija, u protivnom, dijagnozu treba odmah ponovo razmotriti.

Provokacijske dijete temelje se na isključivanju inkriminirajućeg nutritivnog alergena iz prehrane, koji se zatim ponovno daje u određenim intervalima, pod liječničkim nadzorom. Tako se ujedno najbrže i najpouzdanije dvostruko slijepim kliničkim pokusom otkrivaju bolesnici koji nemaju nikakvu nutritivnu alergiju.

Terapija alergije na proteine kravljeg mlijeka razlikuje se ovisno radi li se o dojenom djetetu ili djetetu koje se hrani dojenačkim mliječnim pripravkom. Majka koja doji mora iz prehrane isključiti mlijeko i sve mliječne proizvode te svakodnevno uzimati nadomjestke vitamina D 600-800 I.J. i kalcija 600-1.000 mg. Ako se radi o multiplim alergijama na hranu, majka mora iz prehrane isključiti sve inkriminirajuće namirnice.

Sve veći broj istraživanja upućuje na važnost vitamina D u prevenciji i liječenju upalnih bolesti kože kao što su atopijski dermatitis, psorijaza i urtikarija. Njegova uloga temelji se na regulaciji upalnog odgovora, očuvanju integriteta kožne barijere te stimulaciji aktivnosti antimikrobnih peptida u keratinocitima. Unatoč nesuglasnim rezultatima, većina studija upućuje na zaštitni učinak vitamina D u pogledu razvoja atopijskog dermatitisa. Također je uočeno da je razina 25-OH vitamina D u krvi viša kod djece s blagim simptomima, u odnosu na djecu s težim simptomima AD. S obzirom da vitamin D prolazi kroz posteljicu i da njegova koncentracija u krvi majke korelira s koncentracijom u krvi fetusa, neke su studije istraživale povezanost između razine vitamina D kod trudnica i incidencije AD u novorođenčadi. Iako su rezultati u tom pogledu trenutno nekonzistentni, smjernice upućuju na korist primjene nadomjestaka vitamina D tijekom trudnoće i dojenja, i to u dozi od 600 I.J. zbog drugih dalekosežnih koristi za majku i dijete. Dojenčadi se preporučuje rutinska svakodnevna primjena 400-600 I.J., te nastavak suplementacije u dozi od 600 I.J. i nakon prvog rođendana, posebno u rizičnim skupinama.

U izlaganju prim.dr.sc. Lene Kotrulje, dr.med., iz Poliklinike DermaPlus iz Zagreba pod nazivom Prikaz slučaja atopijskog dermatitisa kod djeteta - prikazan je tijek dijagnostike i liječenja bolesnika s atopijskim dermatitisom uz prikaz fotodokumentacije i nalaza. Za prikaz je odabran tipičan slučaj iz kliničke prakse – radi se o djetetu u dobi od 12 mjeseci s dijagnozom Dermatitis atopica, Allergia nutritiva.

Nakon izlaganja prikazan je video tutorial - Njega kože djeteta s atopijskim dermatitisom u kojemu su bacc.med.techn. Vanja Primorac i med.sr. Lidija Dilenardo iz Poliklinike DermaPlus, obje s dugogodišnjim iskustvom u radu s djecom oboljelom od atopijskog dermatitisa prikazale postupke njege kože djeteta zahvaćene atopijskim dermatitisom. Na kraju video materijala primijenjene postupke prokomentirala je prim.dr.sc. Lena Kotrulja.

Vlažni povoji koriste se u periodu od 3-5 dana, nanose se na područja kože zahvaćena jačim upalnim promjenama, prethodno namazanim kortikosteroidnom kremom ili kombinacijom kortikosteroidne i antibiotske kreme. Takav povoj omekšava rožnati sloj kože i omogućava penetraciju nanesene kreme. Kod djece s učestalim nagonom za svrbež kože vlažni povoji izuzetno pomažu u stvaranju mehaničke barijere, sprječavanju grebanja i infekcije.

U liječenju AD izuzetno je važna svakodnevna njega kože primjenom uljnih kupki i neutralnih masnih krema. Takve kreme smanjuju propusnost kože za alergene iz okoliša, pojavu upalnih promjena, potrebu za kortikosteroidima, te smanjuju svrbež i infekciju kože. Kod bolesnika s AD izuzetno je važno prekinuti ciklus svrbeža i grebanja kože, jer se grebanjem oštećuje kožna barijera, otvara put infekciji i potiče upalni proces, što opet pojačava svrbež, pa tako dolazi do neprekinutog kruga grebanja i svrbeža i pogoršavanja upalnih stanja kože.

Za što bolju kontrolu bolesti iznimno je važan individualni pristup i edukacija pacijenata i roditelja oboljele djece, u čemu znatno pomažu edukativni programi poput škola atopije. Takvi programi podižu svijest i o važnosti primjene kortikosteroidnih krema u slučaju kada je propisana od dermatologa te smanjuju kortikofobiju, često prisutnu kod roditelja.  Uvijek valja napomenuti da količina i jačina kortikosteroidnog pripravka, kao i dužina njegove primjene, mora biti dobro kontrolirana.